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胶质瘤侵袭迁移的机制研究
作者:佚名   来源:本站整理   发布时间:2015-05-23 11:13:06
 
                       胶质瘤侵袭迁移的机制研究
大家晚上好,我是2012级硕士研究生石子璇,今晚给大家带来的汇报是胶质瘤侵袭迁移的机制研究。
首先,让我们来了解一下原发性脑肿瘤的构成。原发性脑肿瘤包括脑膜瘤,胶质细胞瘤,垂体瘤等11种类型,而胶质细胞瘤占所有脑部肿瘤的63%,这63%的胶质细胞瘤中又分为胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、间变型星形细胞瘤等8种类型,其中胶质母细胞瘤占50.7%,星形细胞瘤约占25%,且中位生存时间仅为14个月,复发率高。
2006年NATURE上的一篇关于胶质瘤流行病学的调查结果显示,在脑胶质瘤患者中,胶质细胞瘤的发病率为10万分之3.05,约为其他胶质细胞瘤类型的7倍。
本张图表显示的是不同年龄段胶质细胞瘤患者的2年生存率,我们可以看到,除去少突神经胶质瘤患者的生存率可超过50%外,其余各种类型的胶质瘤患者的2年生存率都极为低下,胶质母细胞瘤患者的两年生存率最高仅为29.8%。是什么造成胶质瘤患者生存率如此低下呢?究其原因,我们发现,胶质母细胞瘤是一种高侵袭性,高度恶性的肿瘤,它主要位于皮质下,呈浸润性生长,常侵犯深部结构,还可经胼胝体波及对侧大脑半球。其侵袭性、浸润性生长成为神经外科医生面临的巨大难题,临床效果通常不良。因此,针对其侵袭性机制的研究可能成为解决问题的途径。那么什么是肿瘤细胞的侵袭呢?
肿瘤细胞侵袭是指肿瘤细胞通过宿主细胞和细胞外基质屏障的移位,是肿瘤细胞和细胞外基质在宿主多种因素调解下相互作用的结果。
肿瘤的侵袭分为三步,第一步为肿瘤细胞粘附到细胞外基质,第二步为局部基质被肿瘤细胞分泌的蛋白酶降解,第三步为肿瘤细胞伸出伪足向被蛋白酶降解的基质区域运动。
结合这张图,我们可以看到,   为了不断增殖,肿瘤细胞必须朝着侵袭方向抓住细胞外基质成分伸展,增殖并诱导肿瘤血管生成,并使其后部摆脱一切粘附,这是一个涉及到基因、信号转导、粘附分子、酶及细胞外基质成分等多方面因素相互调节的复杂过程。由于脑内细胞外基质的组成成分有别于脑外组织,所以这些源自颅外肿瘤的原理仅部分适用于脑胶质瘤的侵袭,脑胶质瘤细胞的侵袭还有自身所独有的一些特征。
接下来我来介绍一下与脑胶质瘤细胞侵袭相关的因素。首先是促进肿瘤血管新生的因素。血管新生为肿瘤细胞“铺路”。
近年来,血管新生是研究者们的热点研究对象,在2005年,Folkman等人提出肿瘤的“血管依赖性生长”概念,肿瘤获得血供是其形成和生长的重要条件,恶性肿瘤的侵袭必须以血管的新生为前提。当时已证实的促血管生成因子以及与肿瘤新生相关的因素包括:血管内皮细胞生长因子(VEGF)、血管生成素(Ang)以及其受体Tie、转化生长因子β(TGF-β)。碱性成纤维生长因子(bFGF)、肿瘤坏死因子、内皮型一氧化氮合酶、缺氧诱导因子1(HIF-1)、膜型金属基质蛋白酶(MT-MMP)、elF-4E基因、环氧合酶2(COX-2)、粘附分子等。
首先让我们来看一下VEGF在血管新生中的作用。VEGF是肿瘤血管生成中最重要的一类信号分子,它是以VEGF-A为首的一大家族,包括VEGF-A,VEGF-B/VEGF-C,VEGF-D和胎盘生长因子,研究最为深入的是VEGF-A,他是一种同型糖蛋白二聚体,来源于动脉平滑肌、各种肿瘤细胞、上皮细胞、巨噬细胞。VEGF-A是血管新生的主要调控因子,通过与细胞膜上的受体结合,介导细胞内酪氨酸激酶磷酸化而发挥一系列的生理功能,包括特异性地促进内皮细胞分裂增殖、促进血管通透性增加、促进血管内液体及血浆蛋白渗出等,在肿瘤血管新生中起到关键性作用。。。。。。VEGF可以与血管内皮细胞受体进行紧密的、特异性的结合,进而促进血管内皮细胞进行有丝分裂,导致内皮细胞大量增生,逐渐形成了血管雏形,最后形成新的血管。VEGF与血管内皮细胞结合后,可以改变局部的微环境,引起大量钙离子通道开放,这样钙离子大量内流,导致细胞内钙离子浓度在短时间内迅速上升到一定水平,形成细胞内外的钙离子浓度差,进而引发一系列生理过程。VEGF还可以增加微血管的通透性,有报导单次注射可引起血管通透性增高,虽然单次注射的作用时间较短,且非持续作用,故该过程呈可逆性,但作用效果却十分惊人。
在对脑肿瘤的研究中证实,VEGF的表达强度与脑肿瘤的恶性程度、微血管密度以及预后均有密切的关系,VEGF能显著促进胶质瘤的血管生成,且其表达强度与胶质瘤的病理分级呈正相关。另一方面,VEGF还能促进血管内皮细胞产生尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA),而uPA可以降解细胞外基质,在肿瘤侵袭中具有重要作用。同时。VEGF还作为多种基因或蛋白的下游因子发挥作用,促进肿瘤血管的新生,因此可以认为VEGF是这一病理过程的一个重要枢纽。
第二类是血管生成素类,也就是Ang。Ang家族是惟一含有受体激动剂及抑制剂的促血管生成因子,目前已知Ang家族编码4种结构相似的蛋白质,其家族成员包括Ang-1,Ang-2,Ang-3,Ang-4,他们都能识别同一受体Tie-2,但是效应不同,其中Ang-1和Ang-4能激活Tie-2,而Ang-2和Ang-3有拮抗Tie-2的功能。

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