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中药治疗糖尿病肾病的作用机制与用药规律-张红
作者:佚名   来源:本站整理   发布时间:2014-11-06 09:26:52
 
糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN),又称糖尿病肾小球硬化症,是目前糖尿病最严重和最常见的并发症之一,其血管持续处于高糖状态下而产生各种微血管病变致病。病理改变肾体积增大和滤过率增高,终末期糖尿病肾病的肾脏大多为纤维增生和缩小,肾小球基底膜增厚和系膜基质增生,其特征病变是结节型肾小球硬化,晚期小管萎缩,基底膜增厚,所有肾动脉硬化。
现代医学认为糖尿病肾病是在代谢紊乱、蛋白质的非酶糖基化、高血压、血管活性物质的变化等多种因素参与下发生的,中药治疗糖尿病肾病有明确疗效,但机制不详。
1清除氧自由基,保护肾脏。糖尿病肾病的肾小球硬化与血流动力学的改变密切相关。高糖使糖尿病患者体内处于高凝状态,血粘滞度增高、微血栓的形成、微血管的堵塞和微循环障碍的形成,最后导致肾小球硬化。有研究表明高糖造成的微血管病变,是因自由基的形成与清除的失调,清除自由基超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-P)、过氧化氢酶(POD)等活性下降,使自由基在体内蓄积,脂质过氧化物直接损伤基底膜,导致肾脏功能障碍。
廖璞等研究银杏提取物黄酮苷能显著降低肾脏SOD、GSH活性,自由基代谢明显紊乱,脂质过氧化水平显著提高;程晖hui等用大鼠实验研究黄芪可以显著增加NOS(一氧化氮合酶)的活性,增加组织的抗氧化酶活性,使氧化产物(ROS)产生减少,减轻GBM(肾小球基底膜)增厚及系膜区基质增生,延缓肾小球硬化。
2抑制醛糖还原酶(AR)活性,改善早期病变。多元醇通路的激活,主要由AR和山梨醇脱氢酶(SDH)构成。有实验用人脐静脉内皮细胞为受试对象,研究葡萄糖作用于人血管内皮后引起的内皮细胞功能的改变,结果表明高糖可以激活并加强人体静脉血管内皮细胞的多元醇通路,使细胞的山梨醇的浓度增加。DN病人的高血糖可以使内皮细胞ARmRNA表达并且激活AR,AR以还原型辅酶NADPH为辅酶将葡萄糖还原成山梨醇,继而山梨醇在SDH以氧化型辅酶NAD+为辅酶氧化成果糖,最终致大量果糖和山梨醇在细胞内堆积,可以出现细胞肿胀、破裂,干扰肌醇的代谢等,这些能使肾小球上皮细胞膜、肾小管细胞及系膜细胞受损,导致肾脏结构和功能的改变。
刘长山观察黄芩可以明显抑制AR的活性,降低UARE、血β1-MG,蛋白尿降低,有助于早期糖尿病肾病的治疗;赵惠仁对知母等40味中药进行猪结晶状体AR的测定,发现知母对AR的抑制作用,并推测可能和芒果素和异芒果素有关。
3降低糖基化终末产物(AGEs)及其mRNA的表达,减少蛋白尿。非酶糖基化和糖基化终末产物是高糖致使葡萄糖分子与循环蛋白在非酶促条件下,通过Schiff碱基反应生成的,AGEs会蓄积在全身各个组织,直接或间接透过细胞表面受体导致全身病变,本身作为第二信使,是细胞释放大量细胞因子,造成GBM白蛋白堆积,致使肾小球硬化。
徐向进对STZ诱发的DN大鼠分别给以槲hu皮素和水飞蓟素治疗,发现槲皮素对早期果糖胺物有氧化作用,但对肾脏组织上AGEs、糖化产物及脂质过氧化产物均有明显的抑制作用,尿蛋白明显减少,肾小球基底膜和基质增生都有所改善;王晓光等用STZ大鼠做补脾肾活血中药和氨基胍gua对比实验,观察补脾肾活血中药对糖尿病大鼠肾皮质AGEs含量及其受体mRNA表达的影响,结果显示糖尿病组大鼠肾皮质AGEs含量明显增加,mRNA表达过度,说明补脾肾活血中药能通过减少AGEs在肾脏皮质的蓄积,下调其受体mRNA,从而达到保护肾脏的效果。
4下调DN细胞网络因子表达,改善间质纤维化。目前发现与糖尿病肾病有关的细胞因子分为四类:参与肾小球血流动力学改变的细胞因子如胰岛素样生长因子(IGF-1)和血小板源生长因子(PDGF);参与细胞肥大的如转化生长因子(TGF-B)和成纤维细胞生长因子(FGF);影响胰岛素信号传递的如肿瘤坏死因子(TNF-A)和IGF-1;参与细胞凋亡的如TGF-β1。他们相互影响组成引自网络,其中TGF-β1为核心,TGF-β1可以促使肾脏细胞肥大,膜外基质产生,加速肾脏的纤维化。
林琼真等用SD大鼠,做丹参注射液对大鼠肾脏间质纤维化保护实验。实验结果丹参组显著改善病理变化,下调TGF-β1mRNA及蛋白的表达,减轻相对间质容积的增加并减少Ⅰ型胶原的沉积,延缓间质纤维化的发生,这表明丹参对肾间质纤维化有保护作用。
刘晓惠等研究冬虫夏草治疗DN患者,其24小时尿蛋白及血清内TGF-β1、Ⅳ型胶原水平较治疗前有明显下降,证实了冬虫夏草在临床上可降低糖尿病患者血清TGF-β1、Ⅳ型胶原水平及24小时尿蛋白量,推测可能由于CS通过下调肾组织TGF-β1、CTGF表达,改善肾脏细胞外基质蛋白代谢异常,抑制胶原分泌,发挥抗纤维化的作用,从而有效保护肾脏。
5阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS),改善肾脏血流。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)是RASS系统的主要活性物质,是最强的缩血管活性物质之一,可以导致局部血管收缩并加强缩血管物质的反应,并和内皮细胞增生和多种因子的作用密切相关。据研究表明AngⅡ可以直接激活PDGF和高糖协同刺激TGF-β。肾素与TGF-β共同定位于肾小球近球旁器(JGA),高糖与AngⅡ诱导TGF-β表达,反过来TGF-β又可以促使JGA肾素分泌,产生更多的AngⅡ,形成AngⅡ-TGF-β之间的恶性循环,主要的生物学作用是促进肾脏细胞增生肥大和影响GBM代谢,直接参与DN病变。

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