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钙信号在肿瘤侵袭迁移中的应用-石子璇
作者:佚名   来源:本站整理   发布时间:2014-11-06 09:29:54
 
民以食为天,提到钙,我最先想到的是钙是我们日常所需的微量元素,是构成我们人体的重要组成分子,是支撑我们正常生命活动的重要物质。钙的摄入主要来源于我们的食物,含钙丰富的食物如奶及奶制品、豆类、虾皮、海带、坚果等,粮食、畜禽肉类和水果中钙的含量较少。食物中的钙在体内的吸收率都比较低,如最易消化吸收的牛奶,钙的吸收率也只有50%,其他的含钙食物吸收率更低。
钙作为人体生命活动的“调节剂”,从我们幼年到成年直到老年都肩负着重要的生理功能,是保证人体健康长寿必不可少的重要元素。钙是人体骨骼的重要成分,骨骼是人体的最大钙库,99%以上的钙以羟基磷灰石形式存在于骨和牙齿中,支持人的体重,维持咀嚼功能。其余1%的钙是可以交换,以磷酸钙的形式分布于体液及软组织中,参与一系列的生命活动。
钙对骨骼的生长发育至关重要,并参与许多重要的生理功能,如人体的神经介质传递、肌肉的收缩、细胞分泌和参与凝血系统等重要功能。钙是脑神经元代谢不可缺少的重要物质,钙能抑制脑神经的异常兴奋,使人保持镇静。钙参与视神经生理活动。钙能增强人体的免疫力,能激活人体内的脂肪、淀粉等多种消化酶,改善人体的消化能力。钙是肝细胞修复的重要元素,对保肝排毒十分重要。内分泌激素要靠钙来传递信息,钙不足则内分泌失衡。所以,今天我们要研究的就是散在在体液和软组织中的这1%的钙。
钙离子的提出要追溯至1943年,Lewis Victor Heilbrunn首次提出了钙离子是最普遍的胞内信号系统,他最早提出了“钙和细胞内的原生质之间的反应是所有原生质反应的基础”,这一观点在当初遭受到怀疑和漠视,但随着科研技术的发展,现在已被普遍公认。
现在认为,几乎所有的生理活动都受钙离子的调控,钙离子在生命的开始就触发受精过程,控制细胞发育和分化成特定类型的细胞,然后调节细胞的各种生理活动,最后参与细胞凋亡过程。钙离子在体内普遍存在,作为信号转导过程中重要的第二信使,参与细胞内的多种信号通路,在细胞的生存、增殖、凋亡、运动等过程中均具有重要的调控作用。细胞内钙信号异常与多种疾病的发生发展有关,包括发育异常、心脑血管疾病、糖尿病、阿尔茨海默病以及恶性肿瘤等。那么今天就让我们来共同探讨一下钙信号是怎样调控肿瘤的侵袭及迁移情况的。
首先我们来回顾一下在上一次的汇报中,我们共同学习的肿瘤侵袭的过程:在肿瘤的发展过程中,其中心部位越来越不能满足不断扩增的肿瘤细胞生长增殖的需要,而肿瘤周围及远隔部位富含细胞生长增殖所需要的氧及养料,位于瘤中心的部分肿瘤细胞受到趋化信号的诱导后,启动了自身的侵袭迁移表型,脱离肿瘤实体,分泌基质蛋白酶降解细胞外基质(extracellularmatrix,ECM),并通过自身运动向远处迁移。肿瘤侵袭过程主要分为三步,第一步为肿瘤细胞粘附到细胞外基质,第二步为局部基质被肿瘤细胞分泌的蛋白酶降解,第三步为肿瘤细胞伸出伪足向被蛋白酶降解的基质区域运动。
而完成肿瘤细胞的这一运动过程又是多种胞内外信号分子与胞内骨架蛋白在时间与空间上精确整合的结果,具体我们可以把它分解为4个步骤:①迁移细胞头端形成并伸出板状伪足,涉及到肌动蛋白的聚合等过程;②细胞前缘形成新的黏着斑,介导细胞骨架与ECM之间的黏附作用,作为细胞体收缩的锚定点;③肌动-肌球蛋白复合体介导整个细胞体的收缩;④细胞尾部黏着斑解离,解除细胞尾部与ECM之间的黏附作用。②与④步骤中细胞前缘黏着斑的形成与尾部黏着斑的解离过程称为黏着斑的周转,黏着斑的周转速度即黏着斑交替形成与分解的速度很大程度上决定着细胞迁移的速度。由此可见黏着斑在肿瘤侵袭过程中起着至关重要的作用。
那么与钙离子有什么联系呢?
北京大学的国际细胞与细胞生物学实验室的韦朝亮于2009年发表在Nature上了一篇关于钙火花促进肿瘤侵袭的文章,文中通过钙荧光探针方法检测钙离子在肺癌细胞内的分布情况,如这两幅图所示,左图为细胞内钙火花的分布,白色虚线内为细胞伪足中的钙离子分布,我们可以清晰的看到在伪足前缘有黄色印记,这便是钙火花。而在右图中细胞内钙分布图中的前方较光亮处便是钙火花的标记。我们可以明显的看到在细胞内不同部位呈现出一个稳定而瞬时的浓度梯度变化——从迁移头端至尾部逐渐升高,而在细胞头端又存在散在的钙内流引起的局部钙浓度升高,称“钙火花”。
通过进一步的实验,将钙火花与黏着斑共同定位,我们可以看到图中所示,红色斑点为钙火花的位置,绿色斑点为黏着斑的位置分布,在钙火花数量较多的地方相应的都会有黏着斑数量的增多,通过进一步的RGD单方干预实验,得出了一个结论就是:细胞的形态、黏着斑的周转与钙信号的变化时同步的。

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